Sällsynta genetiska varianter inte huvudsakliga orsaken till folksjukdomar
2022-05-13
Även om vissa sällsynta varianter kan öka sjukdomsrisken markant för ett fåtal individer, beror den största delen av det genetiska bidraget till folksjukdomar på en kombination av många vanliga genetiska varianter med små effekter. Det visar forskare vid IGP och andra institutioner vid Uppsala universitet i en ny omfattande studie som publiceras i tidskriften Nature Communications.
Det är känt att genetiska faktorer, tillsammans med livsstil och miljö, bidrar till varje individs sårbarhet för vanliga icke-smittsamma folksjukdomar, såsom hjärt- och kärlsjukdomar, inflammatoriska sjukdomar och cancer. Under de senaste 15 åren har forskare inom genetisk epidemiologi framgångsrikt identifierat gener som bidrar till ärftligheten, det vill säga i vilken grad en given egenskap ärvs från föräldrar till avkomma via våra gener. En betydande del av ärftligheten har dock ännu inte förklarats av de identifierade genetiska varianterna. Fram till nyligen har teknologier för genetiska analyser varit begränsade till ett urval av positioner i vår arvsmassa som är informativa i de flesta befolkningarna i välden.
Under de senaste åren har nya dna-sekvenseringsteknologier, som gör det möjligt för forskare att studera varje enskild position i det mänskliga genomet i stora kohorter, blivit tillgängliga. Det har visat sig att en stor majoritet av de genetiska varianterna i en kohort är väldigt sällsynta, och ibland även specifika för ett vist land, eller en del av ett land. Det är därför troligt att tidigare genetiska studier har bortsett från en majoritet av de sjukdomsalstrande genetiska effekterna.
I den aktuella studien använde forskarna helgenomsekvensering för att karakterisera den genetiska variationen i en svensk kohort på över 1000 deltagare och kopplade den genetiska variationen till funktionella konsekvenser som medlas via våra proteiner, den slutprodukt som generna kodar för.
– Proteiner, produkterna av våra gener, förmedlar våra geners effekter på sjukdomsrisken. Att karakterisera sambandet mellan variation på genetisk nivå och proteinnivå är därför av stor betydelse för att vi ska förstå hur genetisk variation orsakar sjukdomar, säger Åsa Johansson vid IGP, som har lett studien.
Forskarna undersökte över fyrahundra proteiner och visade att många av dem påverkades av genetisk variation. Det var uppenbart att de sällsynta mutationerna ofta har större effekter på proteinerna, jämfört med vanliga varianter. Sällsynta varianter verkar dock inte förklara särskilt mycket av ärftligheten just för att de är så sällsynta. Resultaten stöddes också av teoretiska beräkningar och utmanar några av de hypoteser som har funnits på området under en tid.
– Överraskande nog, även om vi använder statistiska modeller som är utvecklade för att fånga effekter av sällsynta varianter, såg vi väldigt få associationer för de sällsynta varianterna, i motsats till vanligare varianter, säger Marcin Kierczak vid institutionen för cell- och molekylärbiologi och bioinformatikexpert vid infrastrukturen NBIS på SciLifeLab, som implementerat den bioinformatikpipeline som används i analyserna.
Detta tyder på att huvudkomponenten av ärftligheten hos proteiner, såväl som för folksjukdomarna som uppstår som svar på förändringarna i våra proteiner, i mycket större på grad beror av vanlig genetisk variation och inte de sällsynta. Men ärftligheten är ett mått på den totala bördan av genetiskt bidrag till en sjukdom i befolkningen och effekten av sällsynta varianter på individnivå kan fortfarande vara hög.
– Även om våra resultat visade att den stora ärftliga orsaken till våra folksjukdomar i befolkningen beror på vanliga varianter, så finns det fortfarande en mindre andel individer som bär på sällsynta varianter som dramatiskt ökar deras sjukdomsrisk, säger Åsa Johansson.
– Det är därför viktigt att även lyfta fram vikten av att använda helgenomssekvensering för att hitta de individer med uttalad genetisk risk för en folksjukdom eftersom dessa personen är mer lämpliga för framtida precisionsmedicinska behandlingar, säger Valeria Lo Faro, forskningsassistent i Åsa Johanssons grupp.
Mer information:
Artikel i Nature Communications
Åsa Johanssons forskning
-
Sällsynta genetiska varianter inte huvudsakliga orsaken till folksjukdomar
2022-05-13
Även om vissa sällsynta varianter kan öka sjukdomsrisken markant för ett fåtal individer, beror den största delen av det genetiska bidraget till folksjukdomar på en kombination av många vanliga genetiska varianter med små effekter. Det visar forskare vid IGP och andra institutioner vid Uppsala universitet i en ny omfattande studie som publiceras i tidskriften Nature Communications.
-
Undergrupper av hjärntumörer kan kopplas till ursprungsceller och sjukdomsprognos
2022-04-25
Forskare vid IGP har påvisat olika undergrupper av hjärntumörformen glioblastom, där cancercellernas egenskaper beror på vilken celltyp som cancern har uppstått från. Den analysmetod som användes kunde också separera glioblastompatienter med signifikant skillnad i överlevnad. Fynden öppnar för att identifiera specifika terapeutiska mål för de nya undergrupperna av glioblastom.
-
CAR-T-celler beväpnas för att bättre bekämpa cancer
2022-04-04
Immunterapi håller på att bli en framgångsrik metod för att behandla cancer. Forskare vid IGP har nu utvecklat beväpnade CAR-T-celler som förstärker immunförsvaret mot cancerceller och som kan förbättra möjligheterna att behandla solida tumörer. Studien har publicerats i tidskriften Nature BioMedical Engineering.
-
Inflammation och nätliknande proteinstrukturer vid kavernöst angiom
2022-03-28
Vid sjukdomen kavernöst angiom uppstår missbildade blodkärl i hjärnan, ryggmärgen eller ögats näthinna. Nu visar forskare vid IGP i en ny studie att vita blodkroppar och proteinstrukturer som är kopplade till immunsvaret ansamlas i anslutning till de missbildade kärlen. Fynden stöder att inflammation har betydelse för utvecklingen av kavernöst angiom och visar på möjligheten att ta fram en biomarkör för sjukdomen.
-
Proteinlandskapet på cancerceller kartläggs med ny teknik
2022-03-03
På senare år har det gjorts stora framsteg i utvecklingen av nya framgångsrika immunterapier för att behandla cancer. Två typer av målriktade immunterapier som har revolutionerat delar av cancervården är så kallad CAR-T-cellbehandling och behandling med antikroppar. Men än kvarstår stora utmaningar med att identifiera vilka proteiner på cancercellers yta som fungerar som mål för immunterapier. Mattias Belting, professor vid Lunds universitet och överläkare på Skånes universitetssjukhus samt gästprofessor vid IGP, är på god väg och nu publiceras gruppens rön i tidskriften PNAS.
-
CRISPR-Cas9 kan ge oväntade mutationer som ärvs till nästa generation
2022-02-03
Gensaxen CRISPR-Cas9 öppnar nya möjligheter att bota sjukdomar, men behandlingarna måste vara säkra. I en ny studie upptäcktes att metoden kan ge upphov till oförutsedda förändringar av dna som ärvs till nästa generation. Forskarna bakom studien uppmanar till försiktighet och noggrann validering vid användning av CRISPR-Cas9 för medicinska syften.
-
Ny metod för att studera DNA i sparade vävnadsprover
2022-01-19
Forskare vid IGP har utvecklat en metod som kan användas för att studera DNA-mönster i sparade vävnadsprover. Med den nya metoden kan forskare få en bättre förståelse för hur geners aktivitet regleras i cancer och individanpassad medicin.
-
Nya gener kopplade till återfall vid akut myeloisk leukemi
2022-01-13
Vid blodcancerformen akut myeloisk leukemi är det vanligt att patienterna drabbas av återfall en tid efter avslutad behandling. Forskare från IGP har i en ny studie identifierat gener som verkar kunna kopplas till risken för återfall. Fynden kan på sikt ligga till grund för nya behandlingsstrategier och bidra till bättre överlevnad för patienter med akut myeloisk leukemi.