Proteinet Yes reglerar läckage från blodkärl till omgivande vävnader

2022-12-19

Forskare vid IGP har identifierat ett protein som har en avgörande betydelse för att reglera läckage från blodkärl. Dess roll för att kontrollera cell-cellkontakter utmanar tidigare kunskap och öppnar upp för framtida utveckling av läkemedel vid sjukdomar med blodkärlsläckage och svullna vävnader.

Kärlväggarna i kroppens blodkärl är uppbyggda av så kallade endotelceller. De sitter ihop med varandra och skapar en barriär som reglerar vad som släpps ut från kärlen till omgivande vävnader. Om regleringen inte fungerar som den ska, vilket kan hända vid sjukdomar som cancer, ögonsjukdomar och kronisk inflammation, kan celler och molekyler läcka ut. Det leder till vätskeansamling i vävnaderna, ödem, något som kan bidra till att försvåra sjukdomarna.

I den aktuella studien har forskarna sett att proteinet Yes har en avgörande roll för att kontrollera kontakten mellan endotelcellerna och därmed regleringen av kärlläckage.

– Molekylen VE-cadherin sitter på endocellernas yta och binder ihop dem med varandra. Vi fann att när Yes-proteinet är aktivt så modifierar det VE-cadherinmolekylerna så cellerna inte binder lika bra till varandra. Det leder till ökat läckage från kärlen, säger Yi Jin, forskare vid IGP och studiens försteförfattare.

Yes modifierar VE-cadherin genom att koppla på fosfat, så kallad fosforylering. Med hjälp av genmodifierade möss kunde forskarna manipulera mängden Yes-protein i endotelcellerna för att se hur det påverkade både fosforyleringen av VE-cadherin och kärlläckage.

– I möss där Yes saknades såg vi nästan ingen fosforylering av VE-cadherin men oväntat nog uppvisade de ändå läckage från kärlen. I möss som hade extra mycket Yes såg vid förhöjda nivåer av fosforylerad VE-cadherin men det påverkade inte kärlläckaget. Det tyder på att fosforylering av VE-cadherin i sig inte är avgörande för kärlläckaget, tvärtemot vad man hittills har trott, säger Lena Claesson-Welsh som har lett studien.

Proteinet Src liknar Yes och det kan också fosforylera VE-cadherin. Man har sedan tidigare föreslagit att det är inblandat i regleringen av kärlläckage. När forskarna jämförde effekten av Yes och Src verkade det som att de har motsatt roller. Yes behövs för att skapa kontakter mellan endotelcellerna medan Src behövs för att bryta kontakterna.

Skillnaderna mellan hur Yes och Src reglerar kärlläckage är ett fynd som kan vara av stor betydelse om man vill utveckla läkemedel. Troligen finns det även andra Src-liknande fosforyleringsproteiner med specifika funktioner i blodkärlen.

– Om man tar fram läkemedel som riktar sig specifikt mot Src skulle det kunna stärka endotelcellernas barriär och förhindra läckage och ödem. Om man istället använder en substans som mer generellt blockerar Src-liknande fosforyleringsproteiner, vilket är vad man hittills har testat, kan det få oönskade sidoeffekter och leda till försämrad sjukdom. Och om man riktar sig specifikt mot Yes kan det leda till ökat läckage, säger Lena Claesson-Welsh.

Studien har publicerats i tidskriften Nature Cardiovascular Research. Den har gjorts samarbete med forskare vid institutionen för medicinsk cellbiologi, Uppsala universitet, och i Finland, Tyskland, Australien, Portugal och Skottland.

Artikel i Nature Cardiovascular Research

Lena Claesson-Welsh's forskning

Senast uppdaterad: 2022-01-26