Förbättrade tumördödande immunceller mot hjärncancer

2023-08-22

Forskare vid IGP har visat på en mekanism som gör att cancerbekämpande immunceller, så kallade CAR-T-celler, i vissa fall tröttas ut i förtid och har svårt att eliminera tumörceller. De har också tagit fram en ny sorts CAR-T-celler mot hjärntumörer som inte har egenskapen att tröttas ut. Målet är att kunna använda dessa CAR-T-celler för att behandla hjärntumörformen glioblastom.

CAR-T-celler är immunceller som modifierats för att slå ut cancerceller. Modifieringen innebär att en artificiell så kallad CAR-molekyl kopplats till immuncellerna. CAR-molekylen är designad för att binda till ett specifikt antigen, vilket är en struktur som uttrycks på ytan av en tumörcell. Interaktionen mellan CAR-molekylen och antigenet leder till aktivering av CAR-T-cellen och att tumörcellen dödas.

Att designa den optimala CAR-molekylen är fortfarande utmanande. Det är känt att vissa CAR-molekyler kan aktivera CAR-T-celler även i frånvaro av en tumörcell, vilket leder till att CAR-T-cellerna mattas av i förtid. I den nya studien som nyligen har publicerats i tidskriften Nature Communications har forskarna visat vilken del av CAR-molekylen som har betydelse för uppkomsten av detta fenomen.

– Tidigare har man trott att den antigenoberoende aktiveringen och utmattning av CAR-T-cellerna endast var relaterat till den del av CAR-molekylen som strukturellt bygger upp molekylen. I vår studie visade vi att den del av molekylen som direkt interagerar med antigenet också kan påverka stabiliteten hos CAR-molekylen, vilket kan leda till antigenoberoende aktivering och utmattning av CAR-T-cellerna, säger Tina Sarén, postdoktor vid IGP och studiens huvudförfattare.

Forskarna fann att de antigenbindande regionerna i CAR-molekylen i vissa fall gjorde att CAR-molekylerna bildade aggregat på ytan av CAR-T-celler och aktiverade dem i förtid. När CAR-T-cellerna senare exponerades för tumörceller hade de blivit dysfunktionella och kunde inte längre döda tumörcellerna.

– Vi tror att detta kan vara en anledning till att CAR-T-celler i vissa fall inte överlever tillräckligt länge hos cancerpatienter för att ge en effektiv behandling, säger Di Yu, som ledde studien tillsammans med Magnus Essand.

– För att få en optimal behandling behöver man därför använda så bra CAR-molekyler som möjligt. I artikeln beskriver vi också en metod för att screena CAR-kandidater och snabbt selektera bort problematiska CAR-molekyler, säger Tina Sarén.

Cancerbehandling med CAR-T-celler är oftast ytterst effektiv mot vissa leukemier och lymfom men fungerar fortfarande inte tillfredsställande för tumörer i kroppens olika organ, inklusive hjärntumörer. I studien har forskarna tagit fram nya CAR-T-celler riktade mot ett antigen som ofta uttrycks av hjärntumörceller. Dessa CAR-T-celler visade ingen antigenoberoende aktivering och är därför en spännande kandidat för framtida behandling av hjärntumörer.

– Vi har påbörjat arbetet med att kunna producera våra nya CAR-T-celler av den kvalitet som krävs för klinisk prövning. Vi hoppas kunna börja behandla patienter med den allvarliga hjärntumörformen glioblastom inom en klinisk studie i Uppsala inom två år, säger Magnus Essand.

Mer information:

Artikel i Nature Communications

Magnus Essands forskning

Senast uppdaterad: 2022-01-26