Niklas Dahl – Centrala nervsystemets sjukdomar: Identifiering av underliggande mekanismer för nya terapiformer

Våra mål:     

  • Identifiera nya genetiska mekanismer som orsak till utvecklingsdefekter samt degenerativa sjukdomar, med fokus på centrala nervsystemet.
  • Modellera sjukdomar med hjälp av inducerade pluripotenta stamceller och identifiera neuropatofysiologiska mekanismer.
  • Använda biomarkörer associerade med sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS) för screening med kemiska bibliotek (”drug-screening”)

Det är en enorm utmaning att förstå hur variationer i strukturen i människans arvsmassa påverkar olika funktioner. Vi fokuserar på att klargöra mekanismerna vid genetiskt betingade sjukdomar, framför allt för sjukdomar som drabbar CNS. Vårt långsiktiga mål är att identifiera sjukdomsassocierade biomarkörer som kan användas vid screening med kemiska bibliotek (“drug-screening”) i biologiska modellsystem.

Störd utveckling eller degeneration av CNS finns hos en stor och heterogen patientgrupp och möjligheterna till behandling är idag otillräckliga. Kunskapen om de bakomliggande sjukdomsprocesserna är i de flesta fall liten och framstegen vad avser behandling har gått långsamt. Detta beror både på okunskap om sjukdomsmekanismer och begränsad tillgång till biologiskt material och relevanta modellsystem som kan återskapa sjukdomsprocesser i laboratoriemiljö.

Flera av dessa begränsningar kan överbryggas med nya teknologier för storskalig analys – till exempel sekvensering av DNA och RNA ­, med hjälp av inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) och genom att modifiera DNA med CRISPR/Cas9 (gensax).

Modellering av nervsystemets sjukdomar

För att efterlikna patofysiologin vid ärftligt betingade sjukdomar i CNS har vi etablerat iPSC-teknologi och protokoll för att differentiera ut mogna nervceller. Våra iPSC kommer ursprungligen från patienter med olika sjukdomar som påverkar CNS (bl.a. epilepsi, Downs syndrom, Alzheimers sjukdom och psykomotorisk utvecklingsförsening), och från friska individer. iPSC från friska individer kan modifieras för att erhålla kontroller som är identiska förutom de önskade genetiska förändringarna.

Nya sjukdomsassocierade biomarkörer

Med storskaliga analyser har vi identifierat ett antal sjukdomsassocierade markörer i neuronala modeller från iPSC i både 2D och i 3D (så kallade hjärn-organoider). Några sjukdomsmodeller har vi tagit fram och validerat efter modifiering med CRISPR/Cas9-teknik. Utvalda biomarkörer kommer att anpassas för screening med kemiska bibliotek, som ett första steg för att utveckla nya läkemedel för respektive sjukdom.

Läs mer om projektet Identification of novel gene variants associated with heritable phenotypes (på engelska)

Läs mer om projektet Disease modeling using induced pluripotent stem cells (iPSC) (på engelska)

En astrocyt (grön) efter 30 dagars differentiering av inducerade pluripotenta stamceller (iPSC), etablerade från en individ med Downs syndrom. Syftet är att studera neuropatofysiologin i centrala nervsystemet vid tillståndet.