Niklas Dahl – Centrala nervsystemets sjukdomar: Identifiering av underliggande mekanismer för nya terapiformer

Våra mål:

  • Identifiera nya genetiska mekanismer som orsak till utvecklingsdefekter samt degenerativa sjukdomar, med fokus på centrala nervsystemet (CNS)
  • Modellera sjukdomar med hjälp av inducerade pluripotenta stamceller och identifiera neuropatofysiologiska mekanismer
  • Identifiera biomarkörer associerade med sjukdomar i CNS för diagnostik och för screening med kemiska bibliotek för utveckling av läkemedel

Att förstå hur variationer i det humana genomets struktur påverkar funktioner utgör en enorm utmaning. Vi fokuserar på att klargöra nya mekanismer och patofysiologin vid genetiskt betingade sjukdomar, fr.a. för sjukdomar som drabbar CNS. Vårt långsiktiga mål är att identifera sjukdomsassocierade biomarkörer vilka kan användas vid screening med kemiska bibliotek (“drug-screening”) i biologiska modellsystem.

Störd utveckling eller degeneration av CNS ses hos en stor och heterogen patientgrupp med kroniska eller progressiva symtom. Diagnoserna har stor inverkan på livskvalitén och behandlingsmöjligheterna är begränsade eller obefintliga.  Kunskapen om de bakomliggande sjukdomsprocesserna är i de flesta fall låg och framstegen vad avser behandling har gått långsamt.

Begränsande faktorer utgörs av okunskap om sjukdomsmekanismer såväl som tillgång på biologiskt material och relevanta modellsystem som kan återskapa sjukdomsprocesser i laboratoriemiljö. Nya teknologier för storskalig analys, ex. sekvensering av DNA och RNA, användning av inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) samt modifiering av DNA med CRISPR/Cas9 (gen-sax) kan överbrygga flera av dessa begränsningar.

Modellering av nervsystemets sjukdomar

Vi har etablerat iPSC teknologi och differentieringsprotokoll till mogna neuronala celler för att efterlikna patofysiologin vid ärftligt betingade sjukdomar i CNS. Våra iPSC är deriverade från patienter med olika sjukdomar som påverkar CNS (bl.a. epilepsi, Down syndrom, Alzheimer’s sjukdom och psykomotorisk utvecklingsförsening), samt från friska individer. iPSC från friska individer kan modifieras genetiskt för att skapa önskade förändringar och på samma sätt erhålla isogena kontroller.

Nya sjukdomsassocierade biomarkörer

Med storskaliga analyser har vi identiferat ett antal sjukdomsassocierade markörer i neuronala modeller från iPSC i både 2D och i 3D (hjärn-organoider). Några sjukdomsmodeller har tagits fram och validerats efter modifiering med CRISPR/Cas9 teknik. Utvalda biomarkörer kommer att anpassas för screening med kemiska bibliotek, som ett första steg för utveckling av nya kandidatläkemedel vid respektive sjukdom.

Läs mer om projektet Disease modelling using induced pluripotent stem cells (iPSC) (på engelska)

Mikroskopibild på en astrocyt
En astrocyt (grön) efter 30 dagars differentiering av inducerade pluripotenta stamceller (iPSC), etablerade från en individ med Downs syndrom. Syftet är att studera neuropatofysiologin i centrala nervsystemet vid tillståndet.

Senast uppdaterad: 2021-03-18