Ulf Landegren – Avancerade detektionstekniker för genomik, proteomik och klinisk medicin

Framsteg inom grundläggande biologi både motiverar och möjliggör också utveckling av nya forskningsredskap och nya diagnostiska tekniker. Ett övergripande syfte med arbetet i vår forskningsgrupp är att konstruera molekylära redskap som kan utnyttja den snabbt framväxande kunskapen om människans molekylära uppbyggnad. Avsikten är att göra det möjligt att undersöka molekylära förhållanden med stor detaljrikedom, gärna hos mycket stora antal individer. Vi har dessutom ambitionen att våra metoder skall göras brett tillgängliga, bland annat via företag som vi spinner ut från vårt eget lab.

Tekniker med bred användning

Vårt lab har lett utvecklingen av en rad molekylära tekniker som kommit att få bred användning och många uppföljare. Centrala bland dessa grundtekniker är hänglåsprober (padlock probes) och proximitetstester (proximity assays) av olika slag. Dessa två koncept har varierats av mina studenter och mej, samt av andra, för att möta olika typer av analytiska utmaningar.

I all korthet används hänglåsprober för analys av nukleinsyresekvenser medan proximitetsteknikerna lämpar sig för studier av proteiner. Dessa två klasser av metoder har det gemensamt att de erbjuder hög specificitet samt en möjlighet att undersöka stora antal målmolekyler i varje enskild detektionsreaktion. Ytterligare en fördel är att testerna, om så önskas, kan utformas så att detektionsreaktionerna ger upphov till korta dna-cirklar. Detta gör att reaktionsprodukterna kan detekteras mycket effektivt i lokaliserad form genom en så kallad rullande-cirkel amplifikationsreaktion.

Molekylära maskiner

Man kan säga att de prober vi utvecklar utgör molekylära maskiner med komponenter som garanterar att rätt molekyler detekteras via avancerade affinitetsreaktioner, samt enzymatiska delar som hjälper till att öka specificiteten, samt att signalera att proberna verkligen har funnit sina målmolekyler.

De olika molekylära verktygen vi utvecklar tillämpas av oss själva och av en mängd andra forskare och läkemedelsutvecklare för att bättre förstå vanliga folksjukdomar såväl som grundbiologiska frågeställningar, och för att t ex undersöka molekylära hållpunkter vid insjuknande eller som svar på läkemedelsbehandling.

Flera företag har utvecklats från labbet

Som nämnts är vi måna om att framgångsrika tekniker verkligen får bred spridning. Vi skyddar regelbundet framsteg i form av hittills mer än 50 patent och patentansökningar. Vi har licensierat ett antal uppfinningar till ledande internationella biotechföretag, och vi har själva spunnit ut omkring tio företag, inklusive Olink. Totalt arbetar uppskattningsvis 900 personer i företag som har sina rötter i vårt lab.

Några nyliga och pågående projekt i vårt lab:

• In situ proximitetsligeringstester används i multiplexad form för att avbilda läkemedelseffekter på cellsignaleringsvägar i tumörceller. Testerna kan kombineras med mätningar av huruvida läkemedel binder sina avsedda målmolekyler eller andra mål.
• Den högspecifika superRCA tekniken används för digital detektion i olika sammanhang, både för uppföljning av tumörpatienter och för infektionsdiagnostik.
• Proximitetstekniken anpassas fortlöpande för högspecifika och -känsliga analyser av plasmaproteiner i flera olika, kliniskt relevanta utföranden, med sikte på tidigdiagnostik av sjukdomar.
• Patientspecifika antikroppsreaktiviteter är av stor diagnostisk betydelse vid t ex autoimmunitet och infektionssjukdomar, och vi utvecklar testformat som medger studier av stora antal reaktiviteter i omfattande populationer.
• De nya och effektiva molekylära analysteknikerna motiverar insamling av konsekutiva prover från mycket stora antal individer för att säkra provtillgång från olika tidpunkter före kliniskt insjuknande. För att möta detta behov utvecklar vi en teknik där individer själva från ett fingerstick kan samla in separerade cell- och plasmaprover för förvaring i intorkat skick.